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为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?

日期: 2020-02-17
浏览次数: 156

为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?


为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?


总结:


1. 蝙蝠是哺乳动物中唯一能飞的动物,它的代谢率会升高,适应了高水平的 DNA 损伤修复,因而蝙蝠的寿命很长,并且很少发生癌症;


2. 蝙蝠免疫应答系统强,携带病毒时很少发病或不发病;


3. 蝙蝠种群数量大,种类多,相互之间还可能互相杂居——病毒多;


4. 蝙蝠会迁徙,种群的交流——病毒的交流;


5. 蝙蝠与人类同属哺乳动物,进化上的亲缘关系不是特别远,同时与人的生活环境接近;


6. 蝙蝠通过回声定位,病毒的传播可能在声波发出时喷出。




 主要内容整理自12th 全国病毒学学术研讨会 Wang LF


关于蝙蝠是否是病毒的理想宿主,作为研究人员来说,要解决这个假说可以分为三步——


(1)蝙蝠是不是十分重要的新发病毒储存宿主?

(2)蝙蝠是否在携带病毒上具有其特殊性?

(3)到底什么因素造成了蝙蝠的特殊性?


(1)对于第一个问题,现在可以说公认没有争议了,蝙蝠确实是很多新发病毒的储存宿主,比如埃博拉、马尔堡病毒,SARS、MERS冠状病毒,亨德拉病毒、尼帕病毒等等。


这些大多数属于 killer virus,也就是杀人的病毒,作者也提到,对于病毒学家来说,要发表 CNS 文章,那病毒必须是要杀人的,也是个悲剧吧。


(2)对于第二个问题,蝙蝠是不是特殊的?


首先需要了解蝙蝠本身的一些特点——


1. 哺乳类 1/5 是蝙蝠;

2. 在现存的种、属数目上仅次于啮齿类;

3. 唯一不受地形限制的哺乳类;

4. 是除人之外,分布最广的哺乳类;

5. 可变的体温调节;

6. 回声定位;

7. 预期寿命很长(一般来说哺乳类是体型越大寿命越长);

8. 很少发生癌症;

9. N 多种病毒的储存宿主


对于蝙蝠是否为病毒的存储宿主还有一些潜在证据——


实验条件下以病毒感染蝙蝠,却不引起明显的临床症状;


可在「健康」蝙蝠细胞中分离出持续性感染的病毒;


非常高的病毒流行率;


更多样的基因多样性;


存在「现代」哺乳动物病毒的「祖先」或「先祖」支系;


参考文献【1】【2】也证明了第二个问题,确实,蝙蝠在携带病毒上很特殊。


(3)最后一个问题,是什么原因让蝙蝠这么特殊?


从基因组学上可以提出以下问题——


(3.1)蝙蝠具有其他哺乳类不具有的基因/通路

(3.2)蝙蝠缺乏其他哺乳类具有的基因/通路

(3.3)蝙蝠具有与其他哺乳类类似的基因/通路,但是表达谱不同


为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?


通过基因组测序【3】发现,


蝙蝠的 DNA 损伤修复相关的基因很不同寻常,可以说修复 DNA 损伤的能力很高,也就是说飞行造成的代谢率升高,更容易产生 DNA 损伤的在长期的进化中,蝙蝠通过提升 DNA 损伤修复能力来抵抗。


同时,我们知道人如果长时间发烧 40°,人也基本上完蛋了,培养细胞也一样,如果在 40° 培养细胞,超过 24h,细胞肯定挂了,但是体外培养的蝙蝠细胞却能抵抗热压力(统计学上 40° 培养24h细胞活力不降)。


通过实验发现,蝙蝠细胞内的热休克蛋白/HSP(一大类细胞伴侣蛋白,可以促进蛋白的正确折叠,促进细胞的耐热性等等)本底表达水平非常高。


而且 I 型干扰素通路相关的基因也有很多有意思的特征(I 型干扰素是具有诱导细胞产生抗病毒活性的分泌蛋白质,包含 IFNα 和 IFNβ,其中 IFNα 还有很多亚型),其中本底水平的 IFNα 非常高。


并且 I 类 MHC 分子结合内源性肽段的精确度更好。


(MHC-组织相容性复合体,通过介导 CD8+T 细胞产生细胞毒效应/裂解细胞。


病毒复制是在细胞内的,如果细胞察觉发现自己被病毒感染之后会把合成的病毒蛋白进行消化,进而产生病毒特异性的肽段,加载到 MHC-1 的沟槽中,转移到细胞表面,进而告诉 CD8+T 细胞「我被病毒感染了」。


这时候 CD8+T 细胞就会释放穿孔素颗粒酶把这个细胞打洞,细胞死了,里面还没出来的病毒也就一起挂了)。


为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?


通过产生 IL-1β 介导炎症反应的炎性小体(inflammasome)通路中,蝙蝠居然缺失了 PYHIN 家族的基因,炎症可以导致各种疾病,包括老化和癌症等等。


其中在细胞质中存在 DNA 时会强烈诱导炎症(DNA 正常情况下只存在与细胞核/染色质或者线粒体中),而几类炎性小体就是识别细胞质中存在的 DNA 来介导炎症的。


所以,蝙蝠相关基因缺失会导致蝙蝠本身的炎症水平很低。


总结一下,就是:


因为进化上,蝙蝠选择了飞行,所以它的代谢率会升高,这样氧化应激水平也会升高,为了对抗飞行带来的这些结果,蝙蝠进化上适应了高水平的 DNA 损伤修复,这一点的直接后果是蝙蝠的寿命很长,并且很少发生癌症


此外蝙蝠具有了更强的本底水平的固有免疫应答系统,所以携带病毒的时候很少发病或就是不发病。


为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?


高水平的本底固有免疫系统造成蝙蝠本身在外来感染的情况下是一种 high-alert,也就是高警戒性。


这和其他哺乳动物,平时不表达这类分子,而是通过诱导再大量产生的情况完全不同(none or all)。


所以得到蝙蝠之所以携带众多病毒原因的新假说——


一切都是哺乳动物飞行带来的副产物。


为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?


当然得到这个假说还有很多工作要去做,来解答更多的问题,那就不是现有的研究能解答的了。



为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?


大名鼎鼎的狂犬病毒(Rabies virus )也是来源于蝙蝠。


埃博拉病毒(EBOV),目前的报道都是推测源于蝙蝠,但是还没有在蝙蝠身上分离出来原型病毒,但是基本可以确定就是源于蝙蝠,只是没有找到相应的病毒而已。不过科学讲究的是有几份证据说几分话。


至于 SARS-CoV 的原型病毒,是国内中科院武汉病毒所的新发传染病研究中心,石正丽研究员带领的团队分离出来的「石正丽:追击 SARS 病毒源头」。


而最近的 MERS-CoV,也是之前在蝙蝠身上分离过原型病毒「这些蝙蝠主要呆在古老的、被遗弃的建筑物里」,高福研究员做过相应的进化分析「高福院士 Cell 子刊发表最新成果」。


而蝙蝠是仅次于啮齿类【比如老鼠】的第二大类哺乳动物,占全球哺乳动物种类的 20%,超过 1300 个种类。


而且分布极其广泛,南北极外的全球各个地方都有蝙蝠的存在。而且蝙蝠的历史很长,几乎可以追溯至 5000 万年前。


同时,蝙蝠携带这么多病毒,自己却不发病,厉害吧。


有科学家推测,可能是作为哺乳动物中唯一能飞的动物,蝙蝠的新陈代谢就会非常快(能量消耗大)。


而我们知道,新陈代谢的过程会对机体产生各种各样的损伤,比如活性氧,比如 DNA 复制错误等等。


而这些压力和可能导致的细胞损伤有可能会使蝙蝠自己进化出一套机制,来使它自身部分免疫系统一直处于开启的状态(可以理解不不停地监视)。


按理说,新陈代谢快,蝙蝠应该很短寿才对,但是奇怪的是蝙蝠的寿命却很长,有些种类的蝙蝠的寿命可以超过 40 年。


还有,蝙蝠很少得癌症。但是具体的原因是什么,目前没有解释。蝙蝠研究起来太困难了。


为什么蝙蝠是众多著名病毒的自然宿主?


目前的观点集合起来主要有——


蝙蝠种类甚多——病毒相应多


蝙蝠种群数量大,种类又多,相互之间还可能互相杂居,一个山洞的蝙蝠可能有几千只到几百万只蝙蝠!!进过蝙蝠洞的应该清楚(看过相关电影也能知道)——病毒就可能在不同种类的蝙蝠间交流;


而且,蝙蝠会迁徙,种群的交流——病毒的交流


蝙蝠活得长——相互之间病毒传播的机会更多


蝙蝠与人类同属哺乳动物——进化上的亲缘关系不是特别远——某些远古留下的病毒可能在人和蝙蝠的细胞上都有相应的病毒受体,给病毒的跨种跳跃创造条件;


蝙蝠和人生活环境的接近度——比如乱坟岗的蝙蝠,比如前一阵子西非的蝙蝠树洞的埃博拉病毒传播开来——人和蝙蝠越接近,则病毒跨种跳跃的可能性比较大;


还有一些观点认为蝙蝠通过回声定位,可能大部分蝙蝠间病毒的传播有可能在声波发出来的时候就喷出来了,蝙蝠又群居杂处,很容易传播;


所以,为什么蝙蝠成为毒库,有可能是很复杂的因素造成的,其中有蝙蝠的原因,也有蝙蝠和人接触的因素。


打个比方,候鸟是不是有可能相互之间传播疾病?但是具体有多少传到人身上?


可能很少,那么,人就会很少去关注这个问题。因为我们的知识最初都是来源于跟人有关系的东西的研究成果。


来源于:Vigorous Cooler


参考文献:

[1] Nature. 2017 Jun 29;546(7660):646-650.doi: 10.1038/nature22975. Epub 2017 Jun 21.

[2] Proc Biol Sci. 2013 Feb1;280(1756):20122753. doi: 10.1098/rspb.2012.2753. Print 2013 Apr 7.

[3] Science. 2013 Jan 25;339(6118):456-60.doi: 10.1126/science.1230835. Epub 2012 Dec 20.


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